脑膜转移鞘内化疗，你想了解的都在这里

作者：Spring

编者按：

脑膜转移作为一种极为凶险的并发症，目前还没有标准、系统的治疗手段。鞘内注射这种最为直接的治疗方式，一直以来受到广大患友们的关注。

与癌共舞论坛正在收集脑膜转鞘内化疗患者数据，并由填写问卷的患友们组成了“鞘注问卷群”。群内的患友都有过脑膜转鞘内注射的经厉，提供的资料非常充分，在群内答疑中提出的问题，也是更多患友所共同关注的。

特别感谢申龙海医生，对患友们的问题一对一的详细解答。申医生是与癌共舞论坛的老朋友，在脑膜转治疗特别是鞘注化疗方面具有丰富的临床经验。

特别感谢吴敬勋医生，从专业角度出发帮助我们完善了脑膜转鞘内注射问卷，让问题更有针对性和可参考性。

在两位医生和填写问卷的患友的共同参与下，整理而成的这份答疑内容涵盖了大家关心的脑膜转鞘内化疗的方方面面，相信这份答疑能对鞘注还有疑惑的朋友有所帮助。

脑膜转移鞘内注射化疗问卷还在持续收集中，希望患友们积极参与。您的亲身经历能够帮助我们和更多人，造福更多肿瘤患者。

直播音频

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专家介绍

吴敬勋 博士

副主任医师

硕士生导师

厦门大学附属第一医院

肿瘤内科副主任

• 中国抗癌协会(CACA)肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员

• 中国抗癌协会(CACA)癌症康复与治疗专业委员会委员

• 中国抗癌协会(CACA)肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)神经系统肿瘤专家委员会常务委员

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会委员

• 福建省抗癌协会青年理事会理事

• 福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

• 福建省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员

• 福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会罕见靶点学组主任委员

• 《2021CSCO中枢神经系统转移性肿瘤诊疗指南》专家组成员及执笔人

申龙海

主治医师

盘锦辽油宝石花医院

肿瘤内科主治医师

与癌共舞论坛

综合交流区版主

• 肿瘤学硕士

• 肿瘤内科学、肿瘤放射治疗学、内科学三主治医师

• 九三学社社员

• 中国抗癌协会会员

• 中国医师协会腹部肿瘤专委会、中国抗衰老促进会肿瘤营养专委会 、北京肿瘤防治研究会免疫专业委员会委员

• 盘锦市医学会放疗分委会常委、肿瘤分委会委员

• 擅长肺癌脑膜转移诊疗，基因检测结果判读；靶向及PD1免疫治疗全程咨询；常见恶性肿瘤适型调强放疗；各部位肿瘤穿刺活检术，3D打印模板辅助下放射性粒子植入术；深静脉穿刺置管术、腰穿、胸腹腔穿刺；脑脊液及胸腹腔局部灌注化疗；恶性肿瘤的全程管理和综合治疗

2018.11.16 培美鞘注剂量理解

如果鞘内注射50mg培美曲塞，按浓度计算假设脑脊液是200ml那么灌注一次的浓度就是250mg/L。成人血液大概7％，70kg成人大概5L多血，静脉注射800mg培美浓度是160mg/L。

鞘内注射50mg的脑脊液药物浓度已经超过了血液血液中的浓度，所以只要脑外好使，脑脊液内就肯定好使，脑外耐药的，脑内浓度就得往上加，俗称提高剂量强度，副反应也会加重。

正常人静脉注射量副反应不大，但是鞘内注射80到100mg后药物浓度大概是血液中的5倍了，泡在高浓度化疗药脑脊液中的大脑肯定会很不舒服，应该会头晕迷糊头痛都会出现，所以结论是不耐药的患者低剂量就能达到治疗强度，给高剂量会增加毒副反应。

化疗原则是在身体能承受的范围内尽可能提高剂量增加对肿瘤的杀伤能力，所以注射的剂量也得个体化，因人而异。

2020.06 吉西他滨剂量

2022.01.02 论坛答疑

甲氨蝶呤鞘注等概述

我们常规认为是甲氨蝶呤有效率低、副反应重，但是通过论坛的反馈发现真的是有很多的患者，甲氨蝶呤是能够获益的，也遇到过甲氨蝶呤鞘注就能够维持一年以上的，所以在鞘内化疗这个可选的药物很少的情况下，那么我们其实不应该放弃甲氨蝶呤、塞替派、阿糖胞苷等药物。让我们鞘内化疗的武器尽可能的多样化，当一个方案效果不好或者不良反应重的时候，我们还能够去积极的更换其他的武器去尝试能多一个治疗的机会。

目前绝大多数的脑膜转移都是进展特别迅速，脑脊液大量播散，无论是在颅内的脑脊液还是脊髓内的脑脊液，都可以发现大量漂浮的肿瘤细胞。患者的病情进展特别迅速，在找不到有效治疗方案的情况下，很有可能一个多月就能引起死亡的严重后果。但是确实也有一部分患者，他并不是这种播散型的，而是这种结节样转移型的。

他的生物学行为类似于颅内的实质转移，而且他没有出现脑脊液播散，这样的人，他的病情进展相对比较缓慢，而这种情况下，鞘内化疗的效果也不是很好。其实鞘内化疗的原理跟我们出现恶性的胸水，腹水以后，从胸腔、腹腔灌注化疗药，原理是一模一样的。我们的胸腔、腹腔能优于胸腹膜的转移，那就容易出现积水的增加，导致严重的后果，而通过灌注化疗药物，可以让局部更高浓度的化疗药去杀伤肿瘤细胞，那么脑脊液呢，也一样是肿瘤细胞转移到了脑膜上，而导致的脑脊液大量分泌。

我们的脑脊液的空间只有150毫升左右，而胸腹腔的空间在1万毫升以上，这样的话，同样是出现了转移，那么只要多分泌一点点的脑脊液，我们的症状就会加重很多，所以绝大多数脑膜转移的患者，他的症状首先是头疼、恶心、呕吐等等这些颅压高的症状。同时由于肿瘤细胞侵犯了末梢神经，或者说是感觉神经，可以出现听力下降、视力下降，头晕，面部麻木，周身麻木等等各种各样千奇百怪的反应。

目前国外的指南推荐的脑膜转移鞘内化疗的方案，主要使用的药物就是甲氨喋呤，阿糖胞苷、塞替派这些有循证医学证据的药物，而普遍应用的方法都是小剂量多次给药，其实这个主要原因就是因为脑脊液当中，它药物的代谢要比我们的血液当中快得多，因此我们只有把剂量拆开通过增加给药的频率，让脑脊液中尽可能更长时间的拥有高浓度的化疗药物，才能够更好的去杀伤肿瘤细胞。

目前我收集到的方案主要有哈尔滨的信涛主任，他的方案，可能是每21天一周期，第一周期的第一天和第三天各给50到100毫克的培美曲塞。吉林大学的潘振宇教授，他比较喜欢的是十毫克一周两次的方案鞘内化疗，而且潘振宇教授直播当中的观点很明确，他所有尝试的脑膜转移，鞘内化疗的方案都给的是非常低的十毫克的培美曲塞的剂量，而这个很低的剂量，很多患者已经可以获得非常好的疗效，而且不良反应方面，部分患者也非常严重，所以，他认为培美曲塞的效果和剂量是没有关系的。但是在厦门大学叶峰主任的直播中，他曾经提到理论上还是剂量强度越大，那么化疗药物的杀伤力越强，理论上效果也越好。

我个人还是倾向于第二种观点，也就是说它还是有剂量相关的效果的，但是毒性这块儿确实是有部分患者在临床上就即使是给一只培美曲塞化疗患者也出现了四度的骨髓抑制，这个可能跟患者本身的一般的身体状态有关系，或者跟绝大多数患者都已经长期的化疗、靶向治疗，骨髓功能很差，都有相关性。我自己的经验就是如果以前曾经经过反复的化疗、靶向治疗，人的骨髓储备功能已经特别差的情况下，那么只要给一个很小剂量的强烈化疗，可能就会引起很严重的骨髓功能障碍，但如果是骨髓功能很好，身体状态好的人，那么这个不良反应就很轻。

另外还有少部分患者，由于体质特殊，他对于培美曲塞有过敏反应，这样的话即使是第一次使用，剂量很小，也有可能会出现很严重的不良反应。因此我个人意见，在既往用过培美曲塞并且没有什么不良反应的情况下，我们可以刚开始给一个标准的剂量甚至大一些的剂量进行鞘内化疗。如果从来没有用过，建议先从小剂量尝试使用，看看不良反应是否严重。

脑膜转移的确诊

脑膜转移的确诊方式，其实目前的金标准就是在脑脊液当中发现了肿瘤细胞以及核磁共振发现有线样的软脑膜强化，这两个指标只要符合一个，同时合并了脑膜转移的症状，也就是头晕，头疼，恶心，听力下降等等一系列的症状，是可以确诊脑膜转移的。单纯的结节样的强化以及没有明确的一系列的脑膜转移症状是不能确诊脑膜转移的。

所以，选择鞘内化疗这种高风险的治疗方案，一定要明确诊断以后进行。另外，确实是有少部分患者体质特殊，对于培美曲赛的耐受性很差，这也是为什么我推荐在从来没用过培美曲赛的患者身上，初次使用培美曲塞鞘内化疗，一定要选择十毫克的最低剂量试探性治疗。如果考虑是药物引起的不良反应，那么在停药一周以上，绝大多数患者都可以获得明显的症状上的缓解。

脊膜转移治疗

目前还观察到很多患者在鞘内化疗有效的情况下，新发了脊髓膜转移，而脊髓膜转移的症状主要是四肢、周身皮肤的麻木，以及肌肉力量逐渐下降，甚至肌肉力量丧失导致的瘫痪。而这个情况目前通过鞘内化疗，我没有见过能够改善的情况，只有少部分患者通过脊髓膜阳性病灶的放疗可以获得症状的缓解，所以目前脊髓膜转移，我认为鞘内化疗是无效的。

鞘注后稳定状态是否需要持续鞘注

及治疗方案的选择

这个问题其实也是大家都很普遍困扰的问题。我们可以参考一下晚期肿瘤全身化疗的一个治疗方案，如果是一个晚期没有脑膜转移的肿瘤患者，那么他在化疗有效以后，理论上是需要维持化疗的，但是如果还用原来的双药或者足量的方案长期的化下去，那么我相信绝大多数患者都是受不了的。

维持治疗的概念，就是把原有的药物减量，或者是两个药物减成一个药物，同时延长给药间隔，通过降低给药强度的方式减轻不良反应，长期使用，能够让患者更长久的获益。理论上绝大多数晚期肿瘤患者是无法通过化疗治愈肿瘤的，所以只要化疗药物在有效的情况下停止化疗，那么肿瘤细胞就可以重新增殖一点点，达到复发转移的倾向。

所以在化疗效果很好，病情稳定的情况下，我建议是减小治疗强度，维持治疗。那么对于脑膜转移，其实我们很多的国外指南也推荐，在初始治疗有效以后，可以选择降低剂量强度，比如原来一周给两次，那么现在一周就给一次，比如原来是50毫克，那么我们可以把剂量降到20毫克等等，降低剂量强度，长期维持治疗，理论上才是晚期肿瘤最佳的治疗模式，所以我推荐鞘注有效的患者进行一个小剂量的维持治疗。

关于EGFR T790M耐药突变的问题

如果一个患者出现了EGFR突变，或者是BRAF、或者是790突变，我们在应用有效的靶向药物以后，一定会把携带这个突变的肿瘤细胞抑制在一个非常低的水平，这个水平可以低到我们用抽血的基因检测无法发现该基因的突变，但是这并不能表示这个突变不存在。

在临床中，很多患者在有EGFR突变的情况下，通过口服一代甚至一+三代的药物，病情稳定以后再次做基因检测，就查不到EGFR突变了，但是一旦患者把EGFR这个靶向药停掉，肿瘤可以出现一个报复性反弹的进展，因为靶向治疗它不像化疗，化疗还有很低的可能会把肿瘤细胞完全杀死，靶向治疗目前是没有办法杀死肿瘤细胞的，它只能把肿瘤细胞限制在一个非常非常低的水平。

培美曲塞=>吉西他滨

鞘注培美耐药以后是否可以更换吉西他滨，我在临床当中已经遇到了5个鞘注培美曲塞稳定一年左右的患者，出现了病情的再次进展，有的是在我这儿进行吉西他滨鞘内化疗，也有的远程咨询，自己在家里通过ommaya囊自己鞘注，大概的数据是有4个患者有效。而这四个有效的患者平均持续有效时间都超过了半年，只有一个患者是无效的。

我看了这个无效的患者家属也在咱们群里头。培美曲塞鞘注不良反应，我经手的患者不良反应很轻，有一个患者、两个患者出现了脊髓膜转移，导致病情进展，但是这个考虑应该还是鞘内化疗无效引起的，可能跟药物的不良反应没有关系。一个珠海的患者出现了自身免疫性的神经炎，通过大剂量的激素冲击治疗，获得了病情的缓解。

吉西他滨剂量方案

吉西他滨的剂量，那就更没有标准方案了，因为培美曲塞我们还没有摸索出标准方案。目前我听说的在两年到三年前，天津的王鹏大夫的方案是一周三次，一次10毫克吉西他滨鞘内化疗，有一个患者通过这个方法已经稳定了三年以上，应该考虑是治愈了。我尝试的方案是50毫克，一周三次的，通过囊内给药的方案，每两周休息一周，部分患者是出现了骨髓抑制，通过降低给药的频率和给药的剂量，还是能够耐受的。

中枢神经损伤

由于我们的中枢神经系统是不可再生的，因此损伤一旦时间长，那么它就是一个不可逆损伤，它引起的相应症状就没有办法恢复，越是刚刚出现的症状，我们越是及时的找到有效的治疗方案，越有可能会让相应的症状能够尽快的恢复。目前的观点，是大约一个月以内出现的症状有恢复的希望，当相应的症状出现的时间越长，那么它恢复的可能性就越低。

贝伐鞘注

目前在我经手的脑膜转移的患者中，还没有见过通过静脉应用贝伐单抗能够客观地控制肿瘤的证据出现，理论上贝伐单抗是大分子的药物，它应该是无法进入血脑脊液屏障。只是有一个患者曾经自己尝试过鞘内注射10毫克的贝伐单抗，病情能够得到控制，但是由于我没有相应的经验，从来没有尝试，理论上是可行的，因为恶性胸水的患者通过胸腔灌注两支贝伐单抗可以获得很好的短暂疗效。

所以理论上，鞘内应用贝伐单抗是可以临时改善症状的，但是由于尝试的患者太少，没有这方面的经验，我想绝大多数甚至全部的医生应该都不敢尝试这种方案，只能是在收集到更多的病例以后可以尝试。理论上，只要是不含防腐剂的药物，没有神经毒性的药物，都可以进行一个鞘内化疗的尝试。目前脑膜转移治疗的原则就是能首选口服靶向药，那么就先口服靶向治疗，当靶向药效果不好还找不到有效治疗方案的时候，只能尽快进行鞘内化疗的尝试。

鞘注维持&后续方案选择

患者目前稳定，鞘注之前也没有不适，是暂停鞘注等有症状再做好，还是就这样定期做好？答：这个患者的问题呢，我之前的解答当中已经有过回答了。就是如果是病情稳定，鞘内化疗有效，建议降低给药强度，进行一个小剂量的维持治疗，要么是减低给药频率，要么是降低给药剂量，只要能够让病情长期稳定，那么就继续维持下去。

如果患者出现了病情的进展，那么我们可以考虑把降低治疗强度的剂量再加回来，提高给药剂量或者是增加给药频率，有可能患者还能获得一个很好的疗效。当剂量强度增加以后，患者的病情依然不可控的时候，我们要尽可能的去更换其他的药物，鞘内化疗或者再尝试重新检测，寻找靶向治疗的机会。叶峰主任讲课的时候曾经说过，一线应用靶向药，如果有效的患者在经过穿插长期的化疗以后，再返回来用原来的靶向药物，大约有30%的患者还是有效的。

鞘注后反应

确实有患者在鞘内化疗结束以后会出现头晕、头疼的情况，因为这个问题我曾经跟麻醉科医生沟通过，麻醉科医生的解释是，如果腰穿针比较粗，或者说患者颅内压高，出现了一个临时的脑脊液漏，可以导致脑脊液压力迅速降低，而导致头晕头疼的症状，这也是为什么会要求刚做完腰穿的患者平躺四到六个小时的原因，而这种情况下，可以通过大量的输液增加脑脊液的分泌量去改善。

我曾经就有一个患者是从来没有使用过培美曲塞，在初次使用培美曲塞鞘内化疗10毫克以后就出现了听力下降类似的症状，当时考虑可能是化疗的不良反应，停药一周以后症状有所改善。我们判断到底是脑膜儿进展还是药物不良反应，主要是看时间线的关系以及病情的严重程度，如果是药物引起的，那么一定有一个刚刚用药的一个用药史，如果是药物引起，那么在停药以后症状不再加重，并逐渐减轻。如果是肿瘤进展导致的病情，那么在肿瘤不可控的情况下，一定是症状越来越重，所以我们只有通过接下来一段时间的观察，才能够判断出来患者到底是肿瘤引起的，还是药物不良反应引起的。

鞘注效果评估

其实鞘内化疗疗效的判定最常见的方法是通过体感去判断，但不是所有的患者都是立竿见影的效果。我见过有患者躺着来我这儿，然后打了一次培美曲塞以后，就能站起来，就能下地走，这是非常神奇的。但是也有的患者，是打进培美曲塞以后，没有任何的改善。而这种见效比较慢的患者，我观察到他脑脊液的标记物以及脑脊液的蛋白含量和糖的含量是有改善的，这个也能从侧面反应鞘内化疗是有效。我见过比较长的大概是三周以后症状才开始缓解，但是患者在鞘内化疗第三天以后抽脑脊液的时候就可以发现标记物有下降。

因此，我建议脑膜转移鞘内化疗的患者不能仅仅通过症状去判断疗效，只要他目前的一系列症状都没有进展，那么有效的可能性就比较大，因为绝大多数患者都是病情进展迅速的患者。我们需要在每次鞘内化疗前都要抽出几毫升脑脊液，对脑脊液进行相应的化验，主要是化验脑脊液的肿瘤标记物以及脑脊液生化这两项指标。如果脑脊液的肿瘤标记物远远超过血液，那么证明脑脊液当中肿瘤细胞的活性更高，而标记物只要有下降，那么就考虑鞘内化疗是有效的。

而另外，脑脊液当中如果肿瘤细胞很多，它会有更快的新陈代谢速度，会跟我们的大脑去争夺葡萄糖这种重要的资源，导致脑脊液当中葡萄糖水平明显减低。如果葡萄糖水平有恢复，那么也证明是治疗有效，而另外，恶性的脑脊液一定会有大量的蛋白分泌，所以很多恶性脑脊液蛋白含量都是超过正常值的，如果蛋白含量有降低或者恢复正常，也证明是治疗有效。

在互联网咨询过程中，确实发现有很多患者在鞘内化疗以后，患者的症状可以迅速改善，但是只能改善一到三天，当这个周期一过，症状又迅速加重，这个时候考虑很有可能还是鞘注的化疗药物无效，而只是在使用地塞米松进行配合的时候，是地塞米松临时缓解的症状。理论上脑膜转移引起的头疼主要是脑脊液压力过大引起的，而这种脑脊液压力过大，它和我们脑转移的颅内占位引起的水肿是不一样的，这种压力过大，只有激素能够临时缓解症状，而甘露醇的效果要差的多。

所以在咨询当中，有很多患者病情进展迅速非常痛苦，临时找不到有效方案的时候，我会建议患者口服或者静脉应用10到20毫克的地塞米松去临时改善症状，这种情况下，如果是使用了激素，大概率只能缓解几天的时间，只有找到有效的手段去控制脑膜转移，才能让病情不再进展，甚至迅速好转。

由于脑膜转移，绝大多数患者病情进展迅速，因此只要在鞘内化疗期间出现了症状加重，并且排除是药物引起的不良反应，那就可以判定是耐药病情进展。而病情进展以后，我们首先考虑的是增加原有药物的给药强度，比如从一周一次改成一周两次，或者是鞘内化疗药物的剂量翻倍去观察患者能否进一步得到病情的控制，如果不能，那么更换治疗方案。

另外现在还有一种更加特殊的手段是可以量化我们的血液，或者说脑脊液当中肿瘤细胞的数目的，那就是循环肿瘤细胞检测，缩写是CTC，目前我曾经听说过有在北京化疗的患者，在化疗前后各查一次血液中CTC的含量，如果化疗前是10，化疗以后变成20。那么一定证明这个化疗方案是无效的，如果化疗前是10，化疗以后变成了2或者是比10低，那就证明这个方案有效，它能够在细胞水平上更早的去判断肿瘤的变化。无论是哪种肿瘤，它一定都是先脱落细胞，然后这个脱落的细胞逐渐再长成复发的结节。

所以，如果有条件，也可以尝试在每次治疗前后都通过这种特殊的循环肿瘤细胞检测的手段，量化标本当中肿瘤细胞的数目，来判断治疗方案是否有效，只要查不到，那一定是有效的，只是说有一些症状可能出现的时间很长了，是不可逆性的神经损害，那么可能就很难恢复了。其实，今天很多病友提的问题都是没有标准答案的，我只能是把我在平常诊疗过程中得到的治疗原则以及诊疗经验进行一个分享，也需要大家通过这个原则自行判断到底是选择现有的方案还是更换治疗方案，每一个患者的病情或者说每一个患者的身体条件都是不一样的，那么适合他的治疗方案也都是不同的。

19突变9291无效病例

患者是有19突变，但是口服泰瑞沙无效，这个发生率比较低，但是确实是有类似的情况，理论上呢，基因检测出现了相应的黄金突变，但是它的有效率是85%以上，并不是100%，仍然有一部分患者初治无效，而具体的机制我们还没有研究明白。

全脑全脊柱放疗

在JTO杂志上曾经发表过一篇文章，最终的结论就是全脑放疗对于脑膜转移的治疗是无效的，所以现在绝大多数的医生和患者也都是这么认为的。但是实际上在我的临床经历中，曾经见过一个乳腺癌严重的广泛脑膜转移的患者，通过全脑化疗，症状缓解了一个月的时间。而吉林大学的潘振宇教授，在脑膜转移讲课中也曾经讲过，全脑放疗对于脑膜转移的症状控制有效率很高，只是控制的时间不太长，所以我们并不能否认或者说并不能认定全脑放疗对于治疗脑脊液的脑膜转移是无效的。

当然，由于脊髓和颅内的脑脊液是流动的，理论上，全脑加全脊髓放疗覆盖的范围更大，疗效更好。但是全脑加全脊髓放疗，绝大多数医院采用的都是3GYx10次的方案，而这个剂量是很难对肺腺癌有一个很好的控制，所以只有少数对于放疗特别敏感的患者能够看到很好的疗效，而很多患者在做了全脑加全脊髓放疗以后依然是无效的，最主要的原因就是剂量上不去。但是理论上全脑放疗在实验室状态下是可以开放三到六个月的血脑屏障，所以在全脑放疗结束以后，我们对患者进行无论是静脉化疗，还是口服靶向药物，都可以让更多的药物进入到颅内以及脑脊液内。

我自己也尝试过，一个患者确实是获得了半年左右的稳定时间，因此我认为在走投无路的情况下，可以尝试全脑放疗。吉林大学的潘振宇教授目前正在筹备开展一个新的临床实验，就是脑膜转移的患者全脑放疗联合鞘内化疗。理论上，放疗和化疗结合可以获得更好的疗效，而头部放疗的不良反应相对比较轻，所以这也可能是一个新的治疗模式，我们期待这个临床数据能有一个更好的结果，当然大家有兴趣也可以选择去入组这个实验，或者在当地医院也可以尝试。

全脑放疗主要的不良反应是短期记忆丧失，所以推荐选择做海马保护的全脑放疗。而它的不良反应，其实主要是骨髓功能的抑制，因为我们造血的骨头就是整个椎体以及双侧的骨盆，全脑放疗如果脊柱的受量比较大，那么会出现严重的骨髓抑制，如果脊柱受量能尽可能的控制下来，放疗比较准的话，理论上它的不良反应还是很轻的。

免疫治疗脑膜转移

其实PD-1免疫药物跟贝伐一样都是大分子的药物，理论上是不能透过血脑屏障的，那么它就更不可能透过血脑脊液屏障。所以目前我还没有听说过客观上静脉应用PD-1有效的病例。美国的MD安德森医院曾经尝试过对于黑色素瘤脑膜转移的患者进行鞘内化疗PD-1。临床实验确实是获得了一个很好的疗效，但是对于脑膜转移的患者，绝大多数都是有EGFR基因突变的患者，而这样的患者应用PD-1的疗效很差，或者说不良反应很重，所以不推荐脑膜转移的患者尝试PD-1免疫治疗。

靶向副作用

确实是有不少患者在口服靶向药以后，可以出现类似于流感的症状，这个一般不会太严重，处理的话，也就是应用夫麻滴鼻液等等，这些抑制鼻腔分泌的药物去控制或者是相应的口服一些含抗过敏药物的靶向药物，能改善部分症状。

化疗副作用

化疗药物的肺毒性，确实是有部分化疗药物可以导致肺的间质改变，引起药物性间质性肺炎。如果患者本身肺的基础状态比较差，那么他一定经受不起化疗药物对肺部的打击，一旦出现了肺毒性，可能会引起严重的呼吸衰竭的后果。

但是化疗药物引起的肺损伤是有一定几率的，并不是所有的患者都会出现，也跟个人的体质有关，只能说绝大多数患者都不会出现，或者说越短时间应用药物出现的几率越低。所以我的观点是两害相权取其轻，当这个有肺毒性的药物确实是能够控制住病情并且肺毒性没有出现，或者是轻微可控的时候，还是应该抓主要矛盾，当它的不良反应能够致命，或者说效果不好的时候，那么我们就不能使用这个药物，只能更换其他的药物进行治疗。

肿瘤热

发热有两种可能，第一种可能就是肿瘤热，肿瘤热是由于肿瘤细胞正在进展生长，而且肿瘤负荷比较大的情况下容易出现，尤其是肺内或者是肝内的巨大肿瘤。肿瘤热主要的机制就是进展的巨大的肿瘤分泌了相应的能够上调我们体温调节平衡点的化学物质，导致我们自身出现了非细菌性的发热，而这种非细菌性的发热绝大多数情况下不超过38.5度，而且是间段的节律性的发热，使用任何的抗生素都无效用，退热药能够临时控制，当退热药效果一消失，那么发热再次出现。

如果是肿瘤热的话，我们可以通过口服中和肿瘤致热源的一些药物去控制症状，比如说萘普生，它是目前最明确的效果最好的控制肿瘤热的药物，它可以中和肿瘤分泌的致热源。

另外，中药西黄丸、新癀片也有类似的作用，我们用常规的退热药，只能坚持几个小时的效果，但一旦是肿瘤热的话，应用以上的药物，那么它持续的时间会更长一些。另外，如果我们找到有效的手段，能够控制肿瘤细胞不再进展，那么很多患者的发热也会自行消失，所以它也是一个肿瘤进展的一个客观指标。第二种可能就是发现了布氏杆菌感染，而这种病呢，可能是一种动物性的传染病，我们有相关的经验，可以咨询相关的专家，进行一个针对性的治疗。

脑膜治疗中的化疗有效个例&囊内感染

大家可以仔细看一下，这个患者Songzhanhua很有意思，他是脑膜转移的病情，再通过静脉化疗白蛋白紫杉醇以后就获得了缓解。理论上化疗药物是很难进入到血脑脊液屏障当中的，但是确实也会有极少量的药物进去。

如果这个肿瘤是一个化疗极其敏感的肿瘤，很有可能进去少剂量的化疗药物就能够控制病情，因此，我在网上确实也见过静脉化疗有效的患者，但是这个数量非常的稀少。另外患者出现了一个囊内感染，这个可能也是很多人下囊一个比较焦虑或者说忧虑的地方，其实下Ommaya囊的感染的几率还是非常低的。我曾经也见过一个感染的患者，主要是在家里进行一个放脑脊液操作的时候，无菌操作观念不强，把体外的细菌带到囊内，通过大剂量的高级别抗生素治疗，患者就能获得很好的缓解。

组织VS脑脊液的基因差别问题

组织和脑脊液的基因为何天差地别？答：这个患者的问题也很普遍，其实第一次听说这个观点就是一次线下在和吴一龙教授交谈的时候。吴一龙教授明确的说，绝大多数患者脑脊液内和脑脊液外的肿瘤细胞是生物学行为完全不同的两种肿瘤，我们应该分别对待，分别进行治疗。所以很多患者通过靶向治疗可以控制全身的病灶，而单纯的脑膜内病灶进展。这个时候可以通过鞘内化疗的形式去控制脑膜内病灶，达到脑膜内外同时控制的方案。

绝大多数患者都是脑膜内的病灶很难控制，脑膜外的病灶容易控制。如果是脑脊液检测发现了大量的杂乱的突变，那么我们通过抑制其中一两个突变的情况下，确实是部分患者会获得疗效，但即使有效，时间也会非常的短暂。理论上共突变的患者靶向治疗的有效时间是远远短于单纯突变患者的，这个时候主要的治疗方式还是通过化疗药物进行广泛的杀伤。这个患者由于出现了脊髓膜转移，所以理论上鞘内化疗的效果就是不好。而放疗的起效最佳时间应该是在全部放疗结束以后一个半月，这个患者疼痛有所减轻，建议是继续等待，看看等放疗效果起效的时候能不能让病情进一步的缓解，如果还无法缓解，那么目前我的经验没有办法去给出更好的治疗计划。

另外呢，患者补充了一下，全身化疗以后不耐受。其实肿瘤患者，大部分患者经过长期治疗以后，都会出现身体状态每况愈下的情况，我们只能在身体好的时候尽可能的补充营养，或者通过一些升白升血小板的一些措施，让我们的身体状态尽可能维持在一个最佳的状态。理论上身体状态越好副反应就会越轻；身体状态越差，那么相应的副反应也就更重。因此，我推荐在化疗期间出现不良反应的时候，一定要尽全力去处理，让人处在一个骨髓功能保护很好，体重不再下降的情况，只有维持好身体状态才能耐受接下来的更高强度的治疗。

而晚期肿瘤是不可治愈的，所以我们早晚都会遇到无药可用，没有办法进行下一步治疗的情况，我们只能保证尽可能每一步都客观的，按照有证据的方法去走下去，把每一步都走对，不留遗憾。

EGFR 18+20点突变（G719s+S768i）

耐药方案

目前病人鞘注培美后，体征平稳，体感良好，影像学也正常。病人基因仍然是EGFR 18+20点突变（G719s+S768i）并TP53，同病情刚确诊时一样，没有变化。服用的靶向药经过阿法尼40毫克、奥西替尼180毫克，目前方案是奥西替尼90毫克+达克替尼30毫克。因为也用过多种不同方案了，想学习一下，如果病情再进展，还可以再有什么样的治疗方式可以尝试呢？

患者是两个罕见突变同时存在，因此肯定是没有相应的经验知道下一步还能使用什么靶向药，只能说在稳定的情况下，我们尽可能的去严密的复查，当发现病情进展以后，尽快通过基因检测寻找耐药的靶点，找到继续对应的靶向治疗，找不到的话尽快化疗。其实晚期肿瘤的治疗原则主要就是化疗，靶向治疗、抗血管治疗和PD-1免疫治疗这四条路。

我们无论怎么走都绕不开这四个大的方向，只要患者的客观情况允许，我们就可以以这四个方向，不停的去轮换，去寻找治疗的机会，观察它的不良反应，选择最适合的治疗方案。鞘内化疗也是化疗的一种，只不过它是通过直接把药物送到脑脊液当中，绕过了血脑脊液屏障，让脑脊液当中药物浓度更高，疗效才能更好。它的根本还是化疗。

小细胞（转小）治疗方案

几乎所有的小细胞肺癌都同时存在RB1和TP53的突变，因此腺癌如果同时合并这两个突变的话，确实是有向小细胞肺癌转化的风险。一旦向小细胞肺癌转化，口服靶向药物效果很差，主要是通过依托泊苷为主的方案化疗。小细胞肺癌出现脑膜转移以后，信涛主任的讲课当中，曾经提示用培美曲塞鞘内化疗也是有可能有效的。

因为我们的脑脊液的腔隙容积只有150毫升，因此，我们给一个几十毫克的培美曲塞，那它局部的剂量相当于是静脉的很多倍，这种高剂量的局部治疗有可能就会获得很好的疗效，即使不是对症的药物，而理论上，依托泊苷注射液在美国的药物说明书上是允许鞘内化疗的，但是国内的说明书严禁腔内化疗，因此我还没有尝试过依托泊苷的腔内化疗，只能是建议，如果患者明确是小细胞肺癌脑膜转移，可以尝试培美曲塞鞘内化疗。

另外呢，在静脉化疗当中，吉西他滨也是小细胞肺癌的二线或者三线的治疗药物，因此，吉西他滨鞘内化疗，我认为也是可以尝试的。极个别的患者由于化疗特别敏感，通过静脉化疗是能够控制住脑膜转移的，但是大部分患者静脉化疗很难控制，这个时候只能选择联合鞘内化疗才能获得更好的疗效。

ALK突变的鞘内化疗

这个患者有ALK突变，用了一次培美曲塞以后，患者的疗效就很好。我印象当中是河北医科大学有两个患者是ALK突变的患者，出现了脑膜转移，这两个患者都只应用了10毫克培美曲塞鞘内化疗，仅仅一次，患者就获得了一个非常长期的稳定。所以我考虑患者有可能还是鞘内化疗培美曲塞疗效很好，病情得到了很好的控制。这个时候是不建议再联合贝伐的，因为联合贝伐，目前我没有见过，对于脑膜转移有更好疗效的经验。

卡博替尼是一个抗血管的药物，理论上在其他的met扩增的脑膜转移患者当中可以看到疗效，所以理论上联合卡博替尼有可能会提高疗效。但是卡博替尼的靶点很多，也有可能在耐药以后会出现更多的不可预知的因素，因此按照效不更方的原则，既然现在病情稳定，不建议再增加其他的药物治疗。

阿来替尼是脑膜转移最好的alk靶向药。我们的脑脊液当中有一种特殊的蛋白叫PTP糖蛋白，它可以把进入脑脊液当中的药物尽快的通过这个蛋白给代谢出去，而阿来替尼没有办法和这个蛋白结合，因此不会被我们的脑脊液主动排除出去，所以在所有的靶向药当中，阿来替尼脑脊液的浓度是最高的。

Topotecan（拓普替康）的鞘内化疗

Topotecan（拓普替康）的鞘内化疗，在美国已经入了指南。中国什么地方可以执行这个鞘注？

托普替康和依托泊苷他们都是拓朴结构酶抑制剂，作用机制类似，所以在美国可能都进入到了鞘内化疗的适应症当中，但是国内没有患者尝试过，所以目前也没有这方面的经验，我相信应该是不会有医生同意这个方案的。绝大多数医生采取的治疗决策一定是有指南或者是有大规模的临床试验证据才能够开展。

像现在可能培美曲塞的鞘内化疗也刚刚进入到很多医生的视野当中，也主要是由于吉林大学的潘振宇教授以及哈尔滨医科大学的信涛教授，两位教授在国际权威杂志上发表了相应的鞘内化疗的临床研究文章，才能让更多的医生敢于去进行这方面的尝试，才能让更多的患者去获益。现在通过调查，我发现已经有越来越多的医生接受了培美曲塞鞘内化疗的方案。而其他新药的方案还需要更多的医生去进行这种开拓性的尝试，并且有完整的文献报道和记录，才能够有更多的医生敢于开展这方面的工作。

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